《癌细胞》：阴魂不散！研究发现，癌细胞发生坏死性凋亡后，仍可通过释放IL-1α抑制抗肿瘤免疫！

“理想很丰满，现实超骨感”的事情，在癌症治疗领域不说十有八九吧，至少也是每天都可能上演的剧本，像各种在实验室里叱咤风云的创新疗法，进到临床研究就折戟的故事，奇点糕相信各位读者也听过不少。但设想到现实的转化，往往也是能成功一部分的，要是猜想真就完全不成立，只能说明还有什么此前不为人知的力量在干扰。比如在机制层面，癌症免疫治疗与化疗、放疗等传统治疗手段联合增效的解释之一，就是其它治疗手段可以先杀伤乃至使癌细胞发生坏死性凋亡（necroptosis），使癌细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）或肿瘤特异性抗原，进一步募集免疫细胞前来，从而让抗肿瘤免疫应答“滚起雪球”不断放大。但有研究尝试直接诱导坏死性凋亡，却不一定能有效抗癌[1]。这是怎么一回事呢？

近日，美国Lee Moffitt癌症中心研究所团队在Cancer Cell期刊发表的研究成果就揭示了原因：癌细胞竟然搞出了死前留下“遗毒”的狠辣招数，在被诱导发生坏死性凋亡时，竟然能通过释放白介素-1α（IL-1α），诱导肿瘤微环境中的髓系细胞产生免疫抑制性，从而解释了紫杉醇等化疗药物单独使用或联合免疫治疗时的收效有限。图片一图总结论文核心内容在细胞死亡方式的分类当中，坏死性凋亡其实和细胞铁死亡（ferroptosis）、焦亡（pyroptosis）等方式一样都算作细胞程序性死亡，与常见的细胞凋亡还不是一回事，而这些细胞程序性死亡的发生，对抗肿瘤免疫应答的影响是好是坏也存在争议。所以研究者们在实验一开始，先通过敲除关键基因（Ripk3、Mlkl）使癌细胞失去自然发生坏死性凋亡的能力（施加外界诱导也无法实现），再将它们植入模型小鼠体内，评估坏死性凋亡的影响：不论是癌细胞的成瘤速度（体积/个数），还是随后肿瘤对PD-L1抑制剂的应答，都与未处理的对照组癌细胞相似。看起来坏死性凋亡像是可有可无，至少没什么负面影响嘛。但接下来，为了专门厘清坏死性凋亡的作用，研究者们引入了既往曾被使用的“纯细胞死亡系统（pure cell death systems）”，对已形成的肿瘤诱导坏死性凋亡发生，结果就完全不一样了：不同于在体外实验中活化树突状细胞、激活引流淋巴结内的CD8+T细胞应答，以注射RIPK3的方式诱导肿瘤内癌细胞坏死性凋亡，却会大幅加快肿瘤生长、缩短小鼠生存！

与此对应，注射RIPK3诱导癌细胞坏死性凋亡后，肿瘤微环境内浸润的免疫细胞构成也显著改变，CD8+T细胞的数量和功能都大幅下降，同时减少的还有1型经典树突状细胞和NK细胞，而Ly6G+中性粒细胞和巨噬细胞的浸润会先后显著上升，显然它们没安什么好心。

注射RIPK3诱导肿瘤内癌细胞坏死性凋亡，并不利于抗肿瘤免疫应答进一步分析显示，中性粒细胞的浸润增加确实与坏死性凋亡直接相关，RIPK3的诱导会使癌细胞在临死前表达趋化因子CXCL1/2，与中性粒细胞表面的相应受体CXCR2结合进行募集，这也与既往研究发现相符[3]，而IL-1α正是在该环节起到关键作用，也是坏死性凋亡与普通凋亡的关键区别，常规凋亡过程中不会存在IL-1α的释放和诱导CXCL1/2表达。但如果以为IL-1α只有募集免疫抑制性中性粒细胞的作用，那也属实太小看它了。接下来研究者们逐步证实，IL-1α也会调节诱导坏死性凋亡后浸润到肿瘤微环境内的巨噬细胞表型，借助它们去限制T细胞的募集和功能；而在紫杉醇、多西他赛等常用化疗药物诱导的癌细胞程序性死亡（包括但不限于坏死性凋亡，但目前尚无仅能诱导坏死性凋亡的获批抗癌药物）发生时，癌细胞也都会释放IL-1α，将相应编码基因Il1a敲除，则可正向重塑免疫微环境。图片癌细胞坏死性凋亡过程中释放的IL-1α会显著抑制抗肿瘤免疫应答总而言之，这些发现都表明在化疗等原因导致的坏死性凋亡发生过程中，癌细胞会通过释放IL-1α募集免疫抑制性中性粒细胞和巨噬细胞，在自己死后仍能导致肿瘤微环境的免疫抑制，因此抑制IL-1α也就成为了与现有治疗协同增效的手段，研究者们最后也证实，抗IL-1α单抗能与化疗±免疫治疗有力协同，在实验中对多种常见难治实体瘤，如胃癌、肺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）都有着更好的抗肿瘤活性，那就期待一下它们未来的探索之路吧！