肥胖是一种全球性健康问题，其相关的代谢问题和并发症对人类健康构成了显著威胁。在肥胖治疗中，体重减轻是改善代谢健康的主要目标，但维持体重减轻却面临巨大挑战，尤其是身体似乎保留了一种阻止体重变化的“肥胖记忆”。这一现象背后的分子机制大多未知。由瑞士苏黎世联邦理工学院的科研团队在2023年发表在《Nature》上的论文《Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss》探讨了肥胖后的体重减轻过程中脂肪组织中的表观遗传学变化。

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研究背景

肥胖及其相关的并发症代表了重大的健康风险。临床上，肥胖管理的主要目标是通过严格的饮食和生活方式干预、药物治疗或减肥手术实现可观的体重减轻。然而，通过行为和饮食改变达到的体重减轻往往是短期的，容易出现“溜溜球效应”，即体重在一段时间后重新增加。这种反复的模式可能归因于一种即使在体重减轻后也持续存在的“肥胖代谢记忆”。

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研究发现

通过单核RNA测序，科学家发现人体和小鼠的脂肪组织在显著体重减轻后仍保留细胞转录变化。此外，研究在小鼠脂肪细胞中发现持久的肥胖诱导的表观基因组改变，这些改变对脂肪细胞的功能及其对代谢刺激的反应产生负面影响。携带这种“肥胖记忆”的小鼠展现出更快的体重反弹，该表观遗传记忆可以解释在暴饮暴食后脂肪细胞转录失调。

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临床意义

研究表明，肥胖后的体重减轻过程中，脂肪组织的细胞依然维持某些代谢状态的记忆，这可能是导致体重反弹的重要原因。未来针对这些变化的干预可能改善长期的体重管理和健康结果。

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实验策略

研究分为几部分，分别对肥胖者和肥胖小鼠进行了生物样本的收集。在单核RNA测序的基础上，科学家结合表观遗传的深入解析，揭示了在体重减轻后，脂肪组织中的细胞维持的转录变化。

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数据解读

图1：人类脂肪组织在减重手术后的转录变化

Figure 1 显示了来自肥胖患者在减重手术前后以及健康体重个体的脂肪组织中，通过单核RNA测序获得的细胞转录变化。研究显示，尽管经过显著的体重减轻，大多数细胞特别是脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞和内皮细胞仍然保留了与肥胖相关的转录差异。这表明肥胖可能引起脂肪组织中的细胞和转录（致肥胖）变化，这些变化在显著减重后并未完全恢复。

图2：大鼠在肥胖和减重后的表皮脂肪组织转录变化

Figure 2 展示了通过实验模型研究小鼠在肥胖阶段以及减重后的表皮脂肪组织的转录记忆。使用单核RNA测序，研究发现类似于人类的结果，在减重后，脂肪组织中的转录变化未能完全恢复，特别是在脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞和内皮细胞中。

图3：小鼠脂肪细胞启动子保留的表观遗传记忆

Figure 3 通过实验手段揭示减重后小鼠脂肪细胞如何在其启动子区域保留表观遗传记忆。表观遗传分析显示肥胖导致的启动子区域上的特定修饰（如H3K4me3和H3K27me3）的显著变化，并且许多这种变化在减重后仍然存在。这表明肥胖的转录记忆可能是由这些稳定的表观遗传变化驱动的。

图4：脂肪细胞增强子保留的表观遗传记忆

Figure 4 显示了小鼠肥胖期间及减重后脂肪细胞增强子的动态变化。研究发现，肥胖期间新出现的增强子在减重后依然活跃，尤其涉及炎症信号和细胞外基质重塑。这些增强子可能导致脂肪细胞趋向于更炎症性的身份，减少其脂肪生成能力，即便在体重正常化后仍影响细胞的功能状态。

图5：记忆如何使脂肪细胞和小鼠对肥胖刺激作出加速响应

Figure 5 展示了保留的表观遗传和转录记忆如何在减重后的肥胖反弹模型中影响脂肪细胞和小鼠对高脂饮食的反应。研究表明，在暴露于高脂饮食下，曾肥胖的小鼠（减重后）的脂肪细胞和全身代谢参数比对照组快速恢复到肥胖状态。这可能是由于转录和表观遗传变化的持久存在，使得细胞在面对高脂饮食刺激时易于返回肥胖的表达状态。

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主要结论

该研究揭示了一种基于稳定的表观遗传改变的“肥胖记忆”，存在于小鼠脂肪细胞中，并可能存在于其它细胞类型之中。这些变化似乎使细胞在肥胖环境中易于发生病理反应，贡献于常见的“溜溜球效应”。

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讨论总结

尽管研究通过动物模型进行了控制良好的饮食干预实验，但人类脂肪组织样本来自不同的手术减肥研究和组织，这反映了一个整体不均一的参与者群体。这可能导致了不同研究和样本间的可比性受限。此外，减肥手术所带来的快速体重减轻，可能会减少或改变人类脂肪组织中的细胞记忆。但总体上，该研究提供了表观遗传机制如何影响肥胖后的体重管理的新见解，未来的研究可能探索这种“肥胖记忆”在其他环境（如成瘾性疾病）中的可能作用。