导语

《中国血脂管理指南 2023》显示，我国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）负担持续增加，降脂治疗已成为预防和控制心血管事件的关键策略之一[1]。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂作为一类新型降脂药物，可大幅降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，减少心血管事件的发生。目前，临床上常见的 PCSK9 靶点药物包括依洛尤单抗、阿利西尤单抗和英克司兰等。

近年来，国内又陆续获批了托莱西单抗、昂戈瑞西单抗、伊努西单抗等三款 PCSK9 抑制剂，为医生和患者提供了更多的治疗选择。临床上，制定降脂治疗方案时，除了药物疗效外，安全性也是临床医生需要考虑的因素之一。那么，不同 PCSK9 抑制剂之间安全性有何不同，该如何选择？让我们一起来看看。

依洛尤单抗的安全性——FOURIER 研究结果

FOURIER 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床研究，共纳入 27,564 例 ASCVD 患者（入组时 LDL-C ≥ 1.8 mmol/L，接受他汀类药物伴或不伴依折麦布治疗）。患者被随机分配接受依洛尤单抗（n = 13,784）或安慰剂（n = 13,780）治疗，中位随访时间为 2.2 年，旨在评估依洛尤单抗在 ASCVD 患者中的疗效和安全性[2]。结果显示，在 48 周时， 依洛尤单抗组在任何不良事件（AE）（77.4% vs 77.4%）、 严重不良事件（24.8% vs 24.7%）或 导致治疗中断的不良事件（1.6% vs 1.5%）方面的 总体发生率与安慰剂组无显著性差异，P均 > 0.05（图 1）[2]。此外，两组之间肌肉相关事件、白内障、神经认知不良事件和出血性卒中的发生率也无显著性差异，P均 > 0.05。

图 1 依洛尤单抗组与安慰剂组的不良事件发生率

托莱西单抗的安全性——CREDIT-2 研究结果

CREDIT-2 研究是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用托莱西单抗疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床研究。共纳入 149 例患者，随机分为托莱西单抗 150 mg 组、450 mg 组和安慰剂组，持续治疗 12 周，评估托莱西单抗治疗后的安全性[3]。结果显示，在 12 周时， 托莱西单抗组（150 mg 和 450 mg）在 任何不良事件（150 mg：69.5% vs 56.5%；450 mg：47.9% vs 60.0%）、 严重不良事件（150 mg：3.8% vs 0；450 mg：4.2% vs 0）、 死亡相关不良事件（150 mg：1.9% vs 0；450 mg：0 vs 0）或 导致治疗中断的不良事件（150 mg：3.8% vs 0；450 mg：0 vs 0）方面的发生率与安慰剂组（150 mg 和 450 mg）存在一定差异（图 2），仍需更多大规模研究进一步验证其安全性。

图 2 托莱西单抗组与安慰剂组的不良事件发生率

昂戈瑞西单抗的安全性——III 期 RCT 研究结果

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，共纳入他汀类药物（± 依折麦布）治疗至少 4 周但 LDL-C 水平仍未达标的中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者，以 2：1：2：1 的比例随机分配并接受皮下注射昂戈瑞西单抗 150 mg 组或匹配的安慰剂组、昂戈瑞西单抗 300 mg 组或与之匹配的安慰剂组，共治疗 52 周，旨在评估昂戈瑞西单抗的安全性[4]。结果显示，在任何不良事件（77.8% vs 83.8%）、严重不良事件（13.0% vs 12.8%）和导致治疗中断的不良事件方面（2.0% vs 0）方面，昂戈瑞西单抗组的发生率与安慰剂组相似（图 3）。

图 3 昂戈瑞西单抗组与安慰剂组的不良事件发生率

伊努西单抗的安全性——III 期 RCT 研究结果

一项多中心、前瞻性随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究，共纳入 450 例 18 至 80 周岁之间、不同风险分层的高胆固醇血症患者。按照 2：1：2：1 的比例随机分配至伊努西单抗 450 mg 组与匹配的安慰剂组，或伊努西单抗 150 mg 组与之匹配的安慰剂组，共治疗 12 周，旨在评估伊努西单抗的安全性[5]。结果显示，在任何不良事件（46.4% vs 37.3%）、严重不良事件（2.6% vs 3.3%）和导致治疗中断的不良事件（1.3% vs 0.7%）方面，伊努西单抗组的发生率与安慰剂组相似（图 4）。但研究结果显示， 有 1%（5 例）的患者因不良事件永久停药，包括 注射部位反应（与伊努西单抗治疗相关）（2 例，0.4%）、肝细胞癌（1 例，0.2%）、肺腺癌（1 例，0.2%）和月经不足（1 例，0.2%）。

图 4 伊努西单抗组与安慰剂组的不良事件发生率

总结

PCSK9 抑制剂作为新型降脂药物，已被广泛应用于临床。在安全性方面，长期大规模 FOURIER 研究证实依洛尤单抗总体安全性良好，在任何不良事件、严重不良事件和导致治疗中断的不良事件方面与安慰剂无显著性差异。除此之外，托莱西单抗、昂戈瑞西单抗和伊努西单抗也表现出良好的安全性。然而，托莱西单抗不同剂量组的不良事件发生率与安慰剂组存在一定差异，且伊努西单抗组有患者因不良事件永久停药。鉴于这些 PCSK9 抑制剂在国内上市时间较短，仍需大规模的长期研究来进一步证实其安全性。临床上在为血脂异常患者选择降脂药物时，应基于安全性等因素进行综合判断，以便为患者实现更好预后。

专家简介

崔鸣 教授

医学博士，主任医师，博士研究生导师，北京大学第三医院心内科主任

•中华医学会心血管病学分会冠脉腔内影像及生理学组委员

•中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业学组委员