癫痫是常见的脑部疾病之一，全世界约有7000万人患病，同时癫痫患者常常共患其他各种疾病[1]。癫痫共患病是指癫痫患者同时患2种及2种以上非因果关系的疾病，同时分别达到各自疾病的诊断标准。而癫痫患者的共病患病率在老年人群中很高，其中癫痫与认知障碍之间存在双向联系，二者互为危险因素[2-3]。癫痫患者的认知障碍包括注意力障碍、记忆障碍、执行功能和语言功能障碍[4-5]。癫痫与认知障碍共病导致患者生活质量下降、治疗效果差等不良后果，同时还存在高发病率、低诊断率、低治疗率等问题，因此，早期筛查诊断和治疗非常有必要。本文对癫痫共患认知障碍的流行病学、影响因素、发病机制、临床表现、诊断、治疗做一综述。

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癫痫共患认知障碍的流行病学

许多癫痫患者存在认知障碍，30%的癫痫患者存在记忆和注意力障碍，甚至高达65%的患者表现出轻度认知障碍[6-7]。癫痫共患认知障碍可能发生在每个年龄段。在一项对患有癫痫的学龄儿童的研究中，80%患有活动性癫痫的儿童患有行为障碍和（或）认知障碍（智商≤85），高达40%的儿童的全量表智商（full scale intelligence quotient，FSIQ）低于70[8]。Vu等[9]报道60岁及以上的新发癫痫患者存在显著的认知障碍，如记忆障碍等。Reyes等[10]发现约60%的颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）老年患者符合认知障碍的诊断标准，其特征是健忘，最常见的是记忆和语言方面的缺陷。大约50%的癫痫患者缺乏1种或多种认知能力，这影响了他们的生活质量[11]。

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癫痫共患认知障碍影响因素

癫痫患者认知能力下降与多种因素（如癫痫发作频率、早发癫痫发作、抗癫痫药物的副反应、疾病持续时间和焦虑抑郁情绪）有关[12-13]。Celiker等[12]发现癫痫发作频率的增加是言语注意力缺陷的主要原因。频繁的癫痫发作会损害大脑并影响认知结果，尤其是在发育中的儿童[14]。研究还发现，部分新发癫痫的成人和老年人在诊断时和开始治疗前表现出轻度弥漫性认知障碍[15]。抗癫痫药物治疗是发生主观认知障碍的第二大危险因素[16]。在一代抗癫痫药中，与苯妥英、丙戊酸盐或卡马西平相比，苯巴比妥具有更严重的认知损害[17]。与第一代抗癫痫相比，二代抗癫痫药物对认知的影响更小，其中拉莫三嗪和左乙拉西坦对认知影响更小，但托吡酯除外[18-19]。Zhang等[20]在动物模型中发现拉莫三嗪可能改善癫痫治疗期间癫痫诱导的认知功能障碍。而左乙拉西坦在任何被测试的认知领域（注意力、语言和视觉空间长期、短期和工作记忆以及执行功能）都没有导致恶化[21]。

研究还发现多药治疗方案中每增加1种药物都会导致客观认知能力的下降[22]。癫痫病程长短可能是认知功能损害的重要预测指标[23]。反复发作、慢性发作、难以控制的发作甚至癫痫性脑病与进行性认知能力下降、精神问题和行为缺陷密切相关[24]。根据PHQ-9得分，抑郁症是患者认知障碍最强的独立预测因子[16]。焦虑症状不仅影响癫痫患者的抑郁、认知功能和癫痫的严重程度，还损害其社会功能[25]。另外，癫痫其他共病也对患者认知功能有一定影响，Beghi等[18]认为在新诊断的局灶性癫痫患者中，偏头痛共病与主观记忆下降相关。

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癫痫共患认知障碍发病机制

3.1　神经炎症机制炎症在癫痫中的作用非常重要，炎症相关蛋白的激活增多，炎症因子的大量释放均发挥着重要作用。炎症反应、小胶质细胞活化和炎症细胞因子的释放，抑制脑源性神经营养因子的表达，导致神经元可塑性和形成记忆能力下降[26]。转运蛋白（transporter protein，TSPO）-18 kDa是一种跨膜结构域蛋白，在生理水平下在大脑中的表达很少。小胶质细胞和星形胶质细胞激活后，TSPO水平显著增加，支持TSPO检测作为神经炎症的体内标志；高迁移率族蛋白Box 1（high mobility group box protein 1，HMGB1）介导无菌炎症反应，通过与晚期糖基化末端产物受体和toll样受体4（tolllike receptor 4，TLR4）结合，刺激巨噬细胞和内皮细胞释放肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）和白介素-6（Interleukin-6，IL-6）。IL-1调节与改善脂多糖诱导的认知功能障碍有关。然而，IL-1阻断可通过减少小胶质细胞来改善认知功能下降，而不影响HMGB1水平[27-29]。

3.2　脑结构异常机制大脑结构异常可能会导致认知障碍。神经影像技术在理解癫痫认知障碍的神经生物学相关方面发挥着重要作用。特别是MRI定量研究显示，癫痫共患认知障碍患者海马、杏仁核、穹窿、内嗅皮层、海马旁、丘脑、基底神经节、海马外颞叶区和颞外区结构异常。此外，语言功能可能受到海马异常的影响[23]。颞叶内侧癫痫患者白质体积明显减少，患者认知功能障碍与白质结构改变密切相关[30]。

3.3　基因异常表达机制细胞内miRNA的表达与各种类型癫痫的生物标志物有很大的关联。研究发现miR-27a-3p、miR-328-3p和miR-654-3p作为癫痫的潜在生物标志物[31]。还有miR-23a参与海马氧化损伤和神经元损伤，从而可能导致TLE小鼠空间记忆损伤[32] 。还有一些基因型跟癫痫类型相关，如原钙黏蛋白19（protocadherin 19，PCDH19）是一种主要的致痫基因，其突变与癫痫引起的认知功能障碍相关[33]。

3.5　其他机制癫痫患者发展为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的风险增加，而AD患者发展为癫痫的风险要高出6~10倍。AD和迟发性癫痫可能有共同的病理联系，这种双向关系与tau蛋白、淀粉样蛋白前体蛋白、TLE中的老年斑有关，这些都是AD的病理特征[2,10]。在颞叶癫痫病例中，海马磷酸化淀粉样蛋白前体蛋白及tau蛋白的总表达和高磷酸化表达与执行功能受损相关[36]。

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癫痫共患认知障碍临床表现及诊断

4.1　临床表现癫痫患者的认知功能下降主要表现为找词困难、注意力缺陷、智力低下、记忆力下降、执行功能下降和精神运动速度下降[37]。随着疾病持续时间的增加，癫痫患者尤其是颞叶内侧癫痫（medialtemporal lobe epilepsy，MTLE）患者的语言记忆（尤其是学习阶段）、视觉记忆和逻辑记忆方面的表现较差[12]。其次，癫痫患者常表现为注意力难以集中。失神癫痫儿童的认知功能在持续分散注意力方面受到损害[38]。还有，癫痫患者认知功能损伤还体现在语言问题上。病灶位于优势半球颞叶或额叶的癫痫患者可能会有细微的语言变化。语言问题也可能干扰癫痫患者学习新单词、语言记忆、推理、处理速度和灵活性[37,39]。

越来越多的文献表明，认知障碍可能出现在病程的早期。对儿童认知的前瞻性研究表明，癫痫诊断前存在学习困难，诊断时存在神经心理学困难；在新诊断的癫痫患者中，不仅存在记忆障碍，还有精神运动速度障碍[40]。癫痫共患认知障碍患者同时还会表现出特殊的性格特征，包括内向、不稳定、易怒、焦虑、紧张、残忍、缺乏同情和攻击性[4]。

4.2　筛查与诊断神经心理学测定是评估癫痫患者认知功能的金标准[8]。选择一套简单又有效的认知功能评估量表是诊断癫痫共患认知障碍的重要步骤。现临床常用的量表如表1。

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癫痫共患认知障碍的治疗

癫痫共患认知障碍的治疗方法主要包括：药物治疗、手术治疗及非药物治疗（认知行为干预疗法等很多认知疗法、改变饮食习惯、体育锻炼等）。尽管抗癫痫药物有时会对认知产生不利影响，但是抗癫痫药治疗仍是控制癫痫的重要方法。在儿童中选择抗癫痫药物时，主要目标不仅是减少癫痫发作，还应防止现有认知障碍的恶化[41]。使用第二代药物治疗癫痫，可能有助于减少治疗对认知的不良影响。如果癫痫控制不佳，建议更换抗癫痫药物，而不是在治疗方案中增加抗癫痫药物，以潜在地限制此类药物对癫痫患者认知功能的影响[22]。单一疗法是老年患者的首选，以最大限度地减少副反应和药物之间的相互作用[9]。除药物治疗外，癫痫手术也是一种治疗手段。癫痫手术是药物难治性癫痫患者的主要治疗方法，术后认知功能可以显著改善[2,14]。当然，手术对癫痫控制以及认知功能的改善目前仍存在争议[42]。

除了常见的药物治疗和手术治疗外，一些非药物治疗也很重要。认知行为干预疗法（cognitive and behavioral interventions，CBT）包括癫痫教育、调节情绪、中止癫痫发作的认知和行为方法、解决冲突的想法和情绪、压力管理和尽量减少触发因素的生活方式改变。CBT治疗癫痫共患认知障碍似乎具有一定程度的疗效，成本低，副反应小，为喜欢非药物治疗或无法获得昂贵药物的患者提供了一个有希望的替代方案[43]。

饮食以及体育锻炼也可以改善癫痫患者的认知预后和生活质量。生酮饮食（ketogenic diet，KD）饮食是高脂肪、低碳水化合物的一种饮食，它模拟了禁食的代谢状态，同时保持正常的热量。KD对难治性癫痫儿童和青少年的行为和认知功能具有积极影响[38]。低血糖饮食和结构运动疗法等综合治疗能有效改善癫痫患儿的发作频率、抑郁状态和生活质量[44]。体育锻炼不会诱发癫痫发作，在某些情况下会降低癫痫发作频率，因此，也可能改善认知能力[43,45]。通过非药物和药物治疗相结合的方法来预防认知障碍，这种方法减缓了在长期癫痫发作下认知功能和记忆减退的速度[46]。

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结语

癫痫共患认知障碍非常常见，为了实现早期诊断和治疗，癫痫患者应当定期评估认知功能。尽管癫痫相关认知功能障碍的确切致病机制尚不清楚，但癫痫与认知改变密切相关。而且癫痫共患认知功能障碍的病因以及发病机制更为复杂，我们应该通过使用良好标准化的神经认知和心理测试，为评估癫痫患者的认知和行为提供最有效的方法。神经生物学标志物与认知和认知结果的关系将继续加强我们对认知和癫痫及其治疗的理解。但目前癫痫与认知障碍共病存在着早期诊断及治疗严重不足的问题，临床医生需要进一步加强这方面的认识。

参考文献（略）

转自：中国实用内科杂志